咽痛是約三分之一呼吸道感染者的最初症狀，可能是我們最經常感受到的不適之一。尤其是近一兩年，很多人都在短時間內集中經歷了咽喉痛的折磨，這種症狀雖然有時候會讓人非常痛苦，但大部分人卻並無性命之虞。在不算太久遠的歷史上，曾有一種病死率極高令人談之色變的致命咽喉痛。在發病過程中，病人的咽喉部會出現一層白色的滲出物，因此這種咽喉痛被命名為“白喉”。在一百多年前，它是導致兒童死亡的最主要原因。

白喉是由白喉棒狀杆菌引起的人類疾病，其毒性菌株引起的小兒感染病死率高達30%~50%。在有效的治療手段問世之前，美國及歐洲每年都有數萬兒童因白喉而夭折。

古希臘的醫學文獻上就描述過跟白喉症狀相似的病（但我們無法據此判斷這些描述是不是指白喉），在歷史上一共曾有多少人死於該病，早就算不清了。

在今天，我們似乎很少聽說身邊的人得過白喉。在偶爾提及白喉的情景中，似乎也隻有打百白破疫苗（由百日咳疫苗、精制白喉和破傷風類毒素按適量比例配制而成，用於預防百日咳、白喉、破傷風三種疾病）的時候。

但白喉並未徹底消失，WHO最新數據顯示，2020年全球累計報告白喉病例10107例，其中歐洲白喉病例最少，為6例，美洲次之，為79例。全球90%以上白喉報告病例集中在非洲和東南亞國家，分別為5387和4002例。而中國從2010年至2020年在長達10年多未有白喉病例報告的情況下，境內又出現2例白喉病例。

應該說我們現今生活的世界已經比一百多年前安全多了。對於一個和平繁榮的國家來說，隻要其公衛措施尚能運行良好，針對人群的計劃免疫不出大的差錯，那麼白喉已不再是重大的健康威脅。但我們也應該知道，今天的歲月靜好並不是理所當然從天而降的。

人類征服白喉的故事，在醫學史上有著極其特殊的意義，它是現代醫學晨曦裡的第一縷曙光。當時正是微生物學說剛剛在醫學體系內取締古典學說的時期，有學者指出，白喉在某種意義上說是“細菌革命中的寵兒”。在20世紀初之前，白喉為証明疾病的細菌理論提供了最好的單一模型。

這個故事的主角是埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring,1854-1917），和許多從小就受環境熏陶影響的醫學世家的子弟不同，他走向醫學道路的過程顯得有些不可思議。

貝林年幼時家貧，他家裡有十來個孩子要養活。但他家所在教區的雷伯茲牧師發現這個孩子智力過人，於是就為他提供了經濟上的幫助，想辦法送他去了東普魯士海恩斯坦的文理高中讀書。

貝林因為后來的成就，被世人稱為“兒童的救星”。不知道雷伯茲牧師當時能否意識到，他的一番善舉，竟然改寫了千萬家庭的命運，就像一隻南美洲的蝴蝶扇動翅膀，結果可能引發美國得克薩斯州的一場龍卷風那樣。在文理高中時，貝林就已經對醫學產生了興趣。但還是家貧之故，家裡人不希望他去醫學院，而是希望他當牧師，貝林也隻好准備前往柯尼斯堡學習神學。正當他的人生即將偏航之際，還是那位雷伯茲牧師又出手改變了他的航向，簡直讓人懷疑他是不是從后來的世界穿越回去的。

也許天才人物真的是從小就有異於常人之處，他們的光芒是貧窮也不能掩蓋的。試玉要燒三日滿，辨材須待七年期，慧眼識人的雷伯茲牧師一舉托起的，不僅僅是一個年輕人的未來，更是現代醫學的希望。原來雷伯茲牧師的外甥是一位高級軍醫。通過這層關系，雷伯茲在1874年將貝林送進了德裡西·威廉學院學醫，貝林將在這裡受訓成為一名軍醫，並要為軍隊服役十年。在服役期間，貝林除了完成日常醫務工作之外，還做了一些醫學研究，這讓他的上司意識到他是一個可造之才。1885年，貝林通過了地區醫療官的考試，1889年，他成為了柏林大學衛生學系羅伯特·科赫（Robert Koch,1843-1910）的助手。

在醫學史上，科赫是與巴斯德（Louis Pasteur,1822-1895）齊名的微生物學領域的創始者。在他們二人及其弟子的努力探索下，古典醫學的四體液致病學說日薄西山，微生物致病學說越來越深入人心，這一回科學和理性在醫學陣營裡長驅直入四面八方開枝散葉。

這樣的探索在19世紀激動人心的最后幾十年中還在頻頻結出碩果：每隔幾個月就有人發現了新的病原微生物。當時已確定由微生物引起的傳染性疾病有結核病、霍亂、白喉、鼠疫、痢疾、淋病和破傷風。

為什麼人們會拋棄四體液學說，或者說為什麼人們會一致相信某種微生物就是導致特定疾病的原因呢？這就需要用到科赫假設了（科赫假設即發展於十九世紀，是以當時技術水准能用來辨認病原體的技術通則。但在當時已有許多疾病明顯和某些物質相關，已有不少疾病証實為某種病原體造成，卻不能完全滿足科赫假設。因此，雖然科赫假設在醫學史上佔有一席之地，也持續對微生物診斷有所幫助，但現代生物研究已不再要求必須完全符合四項假設。作為一種研究方法，科赫假設可能多少已經受到現代研究方法的沖擊而顯得意義不再那麼顯著，但是作為一種研究思路，對人們建立嚴謹的思考習慣還是極有價值的。），這一系列步驟最初是由科赫的學生弗裡得利奇·洛夫勒（Friedirich Loffler,1852-1915）在1883年結合他對引起白喉的微生物的確定總結的。

假如白喉是一種由微生物引起的疾病，那麼就必須使以下三個假設都得到應驗：

1、有嫌疑的細菌必須一直和疾病有關。

2、有嫌疑的細菌可以和患者分離，在實驗室裡培養。

3、實驗接種該細菌必須可以導致病症出現。

（1905年，又增加了第4點該細菌必須能從實驗造成的感染中被重新分離出來。）

正所謂時勢造英雄，貝林最重要的研究都與這一時期其他科學家劃時代的貢獻息息相關。貝林在1889年開始研究白喉和破傷風杆菌及他們的毒素，他試著用絕大部分動物感染后可以存活的白喉杆菌數量來感染豚鼠，他發現，這些存活下來的豚鼠如果再給它們以致死量的白喉杆菌，它們仍能保持健康。

貝林意識到這種對白喉的抵抗力源自被免疫動物血清中的某種物質（抗毒素），該物質並不能直接殺死或抑制細菌的生長，但它們卻可以中和細菌的毒素。

1890年12月，貝林發表了《動物體內針對白喉和破傷風免疫的起源》（與北裡柴三郎共同署名）。不久后又發表了《動物體內針對白喉免疫的起源》，基於這樣的免疫學原理，使應用抗毒素血清治療白喉成為一種可能。

在1891年的聖誕夜，有一位不幸罹患白喉的女孩，雖然已經在診所裡做了氣管切開術（防止因白喉膜導致的窒息），可病情還是繼續惡化。醫生已經束手無策了，后來有一位神秘的上尉醫官給小女孩的體內注入了一管淡黃色的液體，結果，小女孩在聖誕節的早晨神奇地恢復了健康。

這個一度被廣為傳頌的第一次抗毒素血清治療白喉成功的故事，很可能是虛構的。因為在1891年還沒有誰能提供足夠量進行臨床治療的白喉抗毒素血清，從理論到實踐，有時候還隔著許多瑣碎的障礙。

在當時，僅柏林每年就有幾千例白喉，人們當然迫切需要有效的治療手段，但如何才能使所有病人都得到血清的治療呢？

最初的動物試驗是用豚鼠做的，如果考慮到臨床實際，那就得用更大的動物。在這一階段，巴斯德研究所的人開始嘗試用免疫馬的方法獲得白喉抗毒素，貝林也立刻跟進採用了這個方法制備白喉抗毒素血清。

1893年，在貝林的主導下，德國的幾家兒童診所開始進行白喉抗毒素的臨床試驗。研究者們逐漸發現，如果在家長發現孩子最早出現症狀的兩天之內開始治療，那麼將有97%的兒童存活下來（如果以我們今天的標准來看，要是某種疾病經治療之后還有3%的病死率，這仍然是難以接受的，可是諸位別忘了，若沒有這種血清療法，白喉的病死率原本高達30%~50%）。

如果治療拖延到發病6天以后才開始，那麼病死率大概與不進行血清療法相接近。

在人類長期沒有什麼真正治愈手段的情況下，忽然有這麼一種療效如此顯著的方法，那麼這一治療方法的擴散速度必然是極快的。

因此，血清療法也很快傳到了大洋彼岸。1895年，美國的馬爾福德公司生產出了第一批次的白喉抗毒素，如果一切順利的話，美國的兒童也不必再受白喉的威脅了。但醫學領域的進步很少是一帆風順的。1901年10月，先后有十幾位兒童在接受過抗毒素血清的治療后突發死亡，且死亡原因也不是白喉，而是破傷風，為什麼會發生這樣的悲劇？調查結果表明，有一匹叫吉姆的馬，本來已經為公司提供血清3年。但在這個過程中，研究人員發現這匹馬不慎感染上了破傷風，於是就處死了它。但不幸的是，那批受到污染的血清樣本卻陰差陽錯地送給了醫生，然后用在了白喉患兒身上……

更加不幸的是，類似的悲劇居然連續發生了好幾起。這一系列事故迫使美國國會迅速做出反應，對政府管制生物藥品立法的考量立即轉變成了行動。對議案探討數月之后，在1902年7月1日，美國第一個有關醫藥管制的法律《生物制劑控制法》無異議地獲得了通過。如果說醫學的歷史是人類與疾病斗爭的歷史，那麼人類對藥物進行管制的歷史在更大程度上，其實就是人類與自身陰暗面進行斗爭的歷史。

由於貝林的貢獻，白喉已經由一種凶險的兒童殺手轉變為可以治愈的疾病。應該說在前抗生素時代，血清療法已經相當了不起了。

但貝林很快就意識到，如果能夠及早應用血清療法的話，確實治療效果不錯，可這樣的治療還是無法影響到白喉的發病率，能不能直接讓人群不發病呢？

於是，貝林又投入到了白喉疫苗的研究當中。1914年，貝林的白喉疫苗就顯示出了令人鼓舞的效果。在白喉流行期間，633名接種白喉疫苗的兒童當中，僅有2名患病，而相鄰地區未接種的兒童中，則發生了相當多的病例。

這說明主動免疫能夠預防白喉在兒童人群中的爆發，而我們今天能夠不必生活在白喉的威脅之下，都應該感謝貝林他們那一批先驅的研究。

在貝林生命中最后的歲月裡，有一位年輕的醫生曾在他面前歷數其偉大的醫學成就。貝林不以為然地說，在一個人步入老年后，不管他一生的工作如何出色，都不應該將其當作資本來提及，那些都已經是很久以前的事情了。不知道為什麼，這個場景總是讓我腦海裡浮現出電影《魔戒》的畫面：年邁的比爾博·巴金斯也許並不太在意他年輕時為中土世界所做的貢獻，但精靈們記得，所以，比爾博·巴金斯獲得了同精靈一起去往永生之地的榮耀。而人類也將不朽的榮譽獻給了這位“兒童救星”埃米爾·馮·貝林，他的大名被永遠刻進了諾貝爾生理或醫學獎的第一個位置——1901年。

作者：哈爾濱兒童醫院胸外科副主任醫師李清晨

審核：河北醫科大學醫學教育史研究室主任孫軼飛

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