生命的存續需要能量，而能量的釋放、儲存和利用都需要通過化學反應來實現，這便依賴一類特殊的蛋白質——酶。它們由活細胞合成，在生物體內外極為高效地催化著各種生化反應，並已被廣泛應用在食品、藥物、飼料等物資的生產中。

如今，這一生命活動的化學引擎，正經歷著一場靜默的“馴化革命”。

如同農學家改良作物品種，科學家通過模擬自然選擇機制，對酶進行定向改造：利用基因突變產生功能變異，再通過人工篩選保留最優個體，從而克服天然酶易失活、穩定性差、可能存在副反應等諸多缺點。那麼我們能否像馴化作物一樣“馴化”這些蛋白質呢？

早在1859年，英國生物學家查爾斯·達爾文就在巨著《物種起源》中解釋了人類馴化作物的生物學原理。在自然的生殖過程中，生物偶爾會自發地產生隨機變異，因此即使屬於同一物種的不同的個體間也具有差異。而人在生產過程中會有意地保留最符合自己要求的個體，令其繁衍更多后代，並繼續在后代中選擇並保留更符合生產需求的個體，在漫長的選擇過程中實現作物的馴化。

由此我們可以總結出“馴化”過程必需的要素：隨機變異和從需求出發的選擇。在1952年，科學家已經通過多個實驗揭示了細胞生物的遺傳物質是DNA，它在細胞中指揮著蛋白質的合成，生物變異的本質也就是細胞中DNA的變化。在馴化作物的過程中，變異主要來自有性生殖過程中的基因重組和細胞分裂過程中的隨機突變。然而這種變異發生的頻率太低，需要漫長的時光才能實現馴化。為了提高變異的頻率，科學家最初使用了較為“暴力”的手段：對細胞施加一些能對DNA造成損傷的因素，如紫外線等。這些因素會對原有的DNA造成一定損傷，從而逼迫細胞對DNA進行修復。在修復的過程中難免“忙中出錯”，實現較高頻率的突變。但這樣的誘變過程過於盲目，對細胞容易造成損傷的同時還無法保証突變發生在目標蛋白對應的基因上，很容易做大量無用功。

為了將誘變集中在目標基因中，科學家們發明了一種類似於“分子手術刀”的分子生物學技術——聚合酶鏈式反應（PCR）。PCR是一種在非細胞體系中實現特定DNA片段復制的技術，它的核心是忠實“抄寫”遺傳信息的DNA聚合酶。這類酶在催化新DNA合成的時候可以按照鹼基互補配對原則一絲不苟地合成新DNA分子，雖然偶爾也會“抄錯”，但多數DNA聚合酶都自帶“改錯”機制，可以識別並更正“抄錯”的部分。

當我們需要讓特定的基因片段產生變異的時候，就可以將負責抄寫的DNA聚合酶換為不具備“改錯”機制的酶，並提高反應環境中的鎂離子濃度，增加DNA聚合酶“抄錯”的概率。

在獲得這些DNA片段后，將他們連入載體、導入細胞，就可以獲得一大批具有含有特定基因隨機突變的細胞群。這種精准定位的分子編輯，還帶有更加豐富的隨機突變，使變異效率提升百倍以上，真正實現了“外科手術式”的基因改造。

目前，科學家已經通過定向進化技術“馴化”了很多酶，但這種對自然選擇的模仿存在一個無法避免的問題：和在自然界中一樣，實驗室中營造突變具有不定向性。如果直接按照腦海中的藍圖創造出全新的蛋白質，生產效率將獲得更大的提升。

隨著計算機技術的進步，科學家開始利用信息技術工具對蛋白質三維結構和對應功能進行預測，繪制蛋白質的詳細“圖紙”。例如，著名的AlphaFold平台可以實現高精度的蛋白質結構預測，任何人隻要輸入一串氨基酸序列就可以看到對應的蛋白質結構，甚至可以預測蛋白質與DNA、RNA等其他分子相互作用的情況。

另外，蛋白質功能預測系統“CLEAN”則可以在數據庫中進行精細、准確的蛋白質功能預測。這些工具都可以幫助科學家更精細地改造蛋白質，甚至創造出自然界中不存在的、具有特定功能的蛋白質。科學家可以從蛋白質功能出發確定最核心的部件——最小活性位點，隨后利用計算工具逐步生成完整的蛋白質骨架藍圖。經過多次迭代和優化，最終按照藍圖合成的全新蛋白質與預測結構高度一致，並且具有接近天然蛋白質的催化能力。

在這些人工智能工具的幫助下，未來對酶的研究和創造必然會更加簡便、活躍。

作者：何一文 清華大學本碩，中學教師

審核：李旭 中國科協研究員，中國科學技術大學副教授

分享讓更多人看到