人體最大蛋白質家族研究獲重要成果

人民網北京5月18日電（記者申寧）5月18日，國際學術期刊《自然》（Nature）同時在線發表兩篇兩項G蛋白偶聯受體（GPCR）重大科研成果，分別由中國科學院上海藥物研究所、上海科技大學領銜，聯合復旦大學藥學院共同完成。

中科院上海藥物所領銜的科研團隊成功解析人源胰高血糖素受體（GCGR）全長蛋白的三維結構，揭示了該受體蛋白不同結構域對其活化的調控機制﹔上海科技大學iHuman研究所領銜的科研團隊成功解析人源胰高血糖素樣?1受體（GLP-1R）七次跨膜區晶體結構，揭示了其別構調節機理。

G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）是人體內最大的蛋白質家族，也是最大的藥物靶標蛋白家族，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。GPCR可分為A、B、C和F等四種類型，B型GPCR共有15個成員受體。其中，此次獲得重大突破的兩個受體分別是胰高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）和胰高血糖素樣?-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R），它們對於維持人體血糖水平起到重要調節作用。

GCGR參與調節體內血糖穩態，是治療2型糖尿病的重要靶點。上海藥物所吳蓓麗、王明偉和蔣華良分別領銜的三個課題組通過多學科的緊密合作，成功解析了全長GCGR蛋白結合了同時與一種小分子變構調節劑（NNC0640）和一個拮抗性抗體的（mAb1）抗原片段結合的復合物晶體結構。研究發現，GCGR連接胞外和跨膜結構域的?段通過其構象變化在受體活化調控中扮演關鍵角色。

“雖然隻含12個氨基酸，但這個Stalk連接?卻發揮著至關重要的作用，即充當‘開關’進而調控受體功能。”吳蓓麗感嘆於這個神奇開關的精細與高效。

GLP-1R是國際公認的2型糖尿病治療靶標，目前已有多個靶向該受體的多?藥物上市，但是，由於多?藥物必須注射使用的缺陷，靶向GLP-1R的小分子口服藥物一直是國際醫藥產業關注的熱點。上海科技大學iHuman研究所、中科院上海藥物所和復旦大學藥學院等開展聯合攻關，突破了GLP-1R在天然狀態下異常不穩定、重組表達產量低的瓶頸，借助小分子拮抗劑進一步穩定受體蛋白，首次獲得了該受體七次跨膜區（非活化狀態）的晶體結構，分辨率達到2.7埃。同時，科學家們推測了GLP-1R所屬的B型G蛋白偶聯受體家族可能的活化方式。這些發現為研發靶向GLP-1R的小分子口服藥物提供了重要線索。

“GLP-1R 結構的解析，是我25年從事GPCR結構生物學研究的重要成果之一，是iHuman研究所科研團隊在人體細胞信號轉導研究領域的一項重大突破。”上海科技大學iHuman研究所所長Raymond C. Stevens自豪地說。

據悉，《自然》雜志近期集中發表4篇關於B類GPCR結構與功能研究的重大突破，其中半壁江山來自於上海科創中心建設核心區——張江高科技園區的聯合科研團隊。

“這兩項工作彰顯了多學科交叉、多技術融合和‘大兵團’協作的優勢，對於未來開展世界前沿科學研究，搶佔國際競爭制高點具有很高的借鑒價值”，上海藥物所所長蔣華良將這兩項突破視作邁向GPCR研究黃金時代的新起點。