提起過敏，人們首先想到的仍是免疫系統的過度防御，即通常所說的變態反應：機體將花粉、海鮮、藥物等本無害的物質識別為威脅，啟動防御機制並釋放大量炎症介質，表現為皮膚出疹、鼻痒、氣道收縮乃至痙攣。這一描述並沒有錯，但也並不完整。過去十年間，免疫—神經交叉學科的多項研究發現，過敏反應並非只是免疫系統單方面過度防御的產物：免疫細胞與神經末梢之間始終保持著雙向的信號交流，而痒、喘乃至休克等過敏症狀，往往是這場神經免疫對話不斷放大的結果。

過敏反應中的中樞神經系統失衡

嚴重過敏反應，即醫學上所說的過敏性休克（anaphylaxis），最凶險之處在於起病極快。患者會出現皮膚、呼吸道或消化系統的過敏表現，伴隨血壓驟然下降，可能很快出現意識模糊，數分鐘內即有生命危險。在患者身上，血壓驟降是過敏性休克最典型、也最需要警惕的表現。過去我們常把這種循環崩潰視為血管擴張、血漿滲漏之后的被動結果，似乎只是炎症失控的伴隨現象。這一解釋有其道理，但我們一次偶然的發現表明這個理論並不完整。

筆者當時所在的杜克大學 Soman Abraham 團隊曾在《科學·免疫學》（Science Immunology）上發表過一項研究，發現小鼠過敏性休克背后有一條神經環路被同時啟動，推動了包括血壓與體溫驟降在內的全身反應。最初的線索來自小鼠過敏性休克的典型表現——體溫下降，而我們知道體溫是由神經系統所控制的，因此我們開始思考神經系統在此過程中的角色。為回答這個問題，我們先標記了過敏性休克中被激活的神經元，接著再重新激活這些被標記的神經元，以檢驗它們的獨立激活能否重現過敏性休克反應，由此我們証實了在過敏性休克中有一條神經環路是不可或缺的。這條環路從表達 TRPV1 受體的感覺神經元出發，投射到大腦的體溫調節中樞，傳遞“機體過熱”的信號﹔體溫調節中樞接收到這一錯誤信號后，會抑制棕色脂肪組織產熱，體溫隨之迅速下降。而激活這群 TRPV1 感覺神經元的信號，則來自過敏反應中重要的“哨兵細胞”——肥大細胞（mast cell）。肥大細胞被過敏原激活后，會釋放大量富含介質的顆粒（granule），其中包含多種可激活 TRPV1 感覺神經元的介質，尤其是一種蛋白酶——糜蛋白酶（chymase）。

不過，上述研究主要聚焦於小鼠過敏性休克中的體溫變化，而人類過敏性休克中還有一個明顯的現象，也就是血壓驟降。因此，接下來的關鍵問題是：這條神經環路與血壓是否相關？我們進一步發現，直接激活小鼠體內這群 TRPV1+ 感覺神經元，同樣能引起血壓下降。換言之，這群感覺神經元並不隻參與體溫調節，它們本身就處於血壓調控的環路之中。一旦接收到過敏性休克反應中肥大細胞釋放的信號，它們既能使體溫下降，也能使血壓降低。

由此，我們對過敏性休克有了新的理解角度。血壓崩潰很可能不只是血管被動擴張與滲漏所致，其中也可能包含免疫細胞主動激活神經系統的成分。它更像是一條由肥大細胞信號觸發的神經反射，而不只是炎症失控后的附帶后果。這一思路對急救與藥物研發具有參考價值：過敏性休克中的低血壓，不能僅被視為單純的血管問題，神經環路同樣值得納入考慮。

無獨有偶，2024 年孫欣團隊在《自然》（Nature）上發表的研究也支持這一方向：過敏反應能夠激活中樞神經系統，並引起相關行為的改變。他們發現，反復吸入過敏原的小鼠，腦干中有一群特定神經元會被特異性地激活。信號的傳遞路徑大致如下：過敏原先刺激氣道中的肥大細胞，信息再經迷走神經傳向腦干——迷走神經是連接內臟與大腦的主要神經之一。隨后，腦干中的這群神經元向下發出指令，引起氣道過度收縮。而當研究人員人為抑制這群腦干神經元時，就能顯著抑制哮喘的發作。

這些研究把我們對過敏的認識又向前推進了一步——神經系統並非置身事外的旁觀者，而是會參與指揮過敏反應的結局。

濕疹為何越撓越痒，免疫-神經反應的相互放大

特應性皮炎，也就是人們常說的濕疹，是神經免疫回路研究最為集中的疾病之一。過去我們習慣將瘙痒歸因於組胺，但許多濕疹患者會發現，抗組胺藥並不能真正解決瘙痒問題。此后，神經免疫研究逐步解開了這一疑問。

受損的皮膚細胞會釋放一類“報警”信號分子，其中重要的成員之一是 TSLP。它無需經免疫細胞中轉，即可直接作用於皮膚中的感覺神經末梢，引起神經元放電並產生瘙痒。這一機制最早由 2013 年發表在《細胞》（Cell）上的一項研究証實。

免疫細胞釋放的 IL-31 也可直接作用於神經末梢，誘發瘙痒。2014 年，科學家已對這條通路作了系統描述。

抓撓本身又會繼續刺激局部的神經末梢和肥大細胞，將神經與肥大細胞之間的對話通路再次激活，導致肥大細胞釋放更多炎症物質，神經末梢也隨之變得更加敏感，最終形成“越痒越撓，越撓越痒”的循環。

這種對話之所以能夠成立，有其直觀的解剖學基礎：在皮膚、腸道和氣道中，肥大細胞常常緊鄰感覺神經末梢分布。二者並非相隔遙遠的兩個系統，而更像是一對毗鄰而居的“鄰居”。2019 年，幾個獨立實驗室幾乎同時在小鼠身上觀察到，這對“鄰居”之間確實存在雙向交流。神經末梢受到刺激后會釋放一種名為 P 物質的信號分子，直接激活肥大細胞表面的受體 MRGPRB2——它在人體內的對應受體為 MRGPRX2。肥大細胞被激活后會迅速釋放炎症物質﹔而它釋放的蛋白酶又會反過來刺激周圍的神經末梢，使神經更易興奮，並釋放更多 P 物質。

這條通路最值得注意的一點是，它並不一定依賴傳統過敏反應的固有流程——先產生 IgE 抗體，再由過敏原觸發。也就是說，摩擦、受熱、遇冷這些看似與“過敏原”無關的刺激，也可能通過神經通路直接使肥大細胞興奮，最終表現出與過敏十分相似的症狀。臨床上常見的例子包括膽鹼能性荨麻疹，即運動、出汗或受熱后出現成片皮疹，以及寒冷性荨麻疹。這類患者接觸的並非花粉或某種食物，而是溫度變化或神經興奮本身，症狀卻與過敏相似——原因在於神經可能直接將肥大細胞推入激活狀態。

理解了這一循環，也就不難理解為何近年來上市或正在研發的濕疹新藥，許多不再隻針對免疫炎症本身，而是開始以痒覺神經通路為靶點。例如針對 IL-31 這類信號分子的抗體藥物，其目標是打斷“痒—抓—更痒”的循環，而不是等炎症消退后讓瘙痒自行緩解。

感覺神經元也有過敏記憶

近來的研究表明，感覺神經元不隻參與過敏反應的症狀與后果，在過敏反應的形成過程中同樣不可或缺。過敏的建立需要重復暴露——臨床上更常見的情形是，人在反復、低劑量的暴露之后才逐漸致敏﹔而一旦對某種物質過敏，又往往會對越來越多原本無關的過敏原產生反應。這種“記住”的能力，免疫學家早已在先天免疫細胞中描述過：細胞受到刺激后可以獲得一種非特異性的記憶，即“訓練免疫”。2026 年 9 月，哈佛醫學院與麻省總醫院（Mass General Brigham）的 Caroline Sokol 團隊在《免疫》（Immunity）上發表的研究則表明，感覺神經元同樣可以被“訓練”。研究組以過敏原木瓜蛋白酶（papain）每隔 7 天為小鼠注射一次，模擬反復的低劑量暴露，發現首次暴露就在感覺神經元中啟動了持續的 mTORC1 信號，促使線粒體增殖、代謝能力增強，神經元由此進入一種被預置的狀態。再次接觸過敏原時，搔抓明顯加劇，隨后啟動的過敏免疫反應也更強。

更重要的是，這種記憶是神經元自身產生的，不依賴於 B 細胞、T 細胞或肥大細胞﹔如果在小鼠首次接觸過敏原時暫時抑制感覺神經元的活動，訓練就不會發生。它還能持續約三周，並且不針對某一個具體分子：經木瓜蛋白酶致敏的小鼠，對屋塵螨這種完全不同的過敏原反應同樣增強。換句話說，神經元記住的是“蛋白酶活性”這一共同特征。這為臨床上從單一過敏原致敏走向多重致敏提供了一個機制解釋，也提示了一條新的干預思路——維持這種記憶與急性反應在機制上可以分開，或許就能在不影響急性防御的前提下，阻止過敏的泛化。

心理壓力如何轉化為皮膚炎症

在前述幾個例子中，信號的傳遞方向大多是由外周傳向中樞：過敏原刺激皮膚或氣道，神經將信息一路上傳。那麼，反向的通路是否成立？當大腦感知到心理壓力時，它能否主動向皮膚發出指令，引起或加重炎症？

2026 年 3 月，復旦大學腦科學研究院柳申濱團隊在《科學》（Science）上發表的一項研究，提供了非常直接的証據。研究組首先分析了 51 名特應性皮炎患者，發現壓力評分越高，皮膚炎症越重，血液和皮膚中的嗜酸性粒細胞也越多——嗜酸性粒細胞是一類參與過敏炎症的免疫細胞。更值得注意的是，這種關聯主要表現在嗜酸性粒細胞上，其他免疫細胞則並不明顯。也就是說，壓力並非籠統地使整個免疫系統“更加興奮”，而是精准地作用於某一類細胞。

回到小鼠模型后，研究組進一步找到了背后的通路。皮膚中有一群交感神經元，其末梢正好與嗜酸性粒細胞相鄰。在心理應激狀態下，這些神經元會釋放化學信號，將嗜酸性粒細胞招募至皮膚﹔神經末梢釋放的另一種信號，則會像開關一樣進一步增強這些細胞的促炎功能。壓力就這樣沿著一條具體、可追蹤的神經通路，轉化為皮膚中可見的炎症。

這項工作填補了前述幾類研究留下的空白。神經免疫對話並不隻限於皮膚中感覺神經與肥大細胞之間的信號交換——大腦感知到的心理狀態，也能通過交感神經這條傳出通路，精准調控皮膚中的免疫細胞。神經與免疫之間的聯系，確實是雙向的。

重新認識過敏：它也是一種神經免疫環路疾病

將這些線索放在一起，可以看到過敏性疾病中存在一個共同模式：免疫細胞，尤其是肥大細胞，會與神經系統從外周到中樞的多個層次持續交換信號——從皮膚中的感覺神經末梢，到腦干內的中樞神經元。過敏因此不只是免疫系統對外來物質的“攻擊”，它也可能是一種由神經免疫環路不斷放大所導致的疾病。這一視角能夠解釋臨床上不少令人困惑的現象：為什麼壓力與情緒會誘發或加重過敏性皮膚病和哮喘？為什麼單靠抗炎或抗組胺治療，部分患者的瘙痒與不適仍控制不佳？為什麼在嚴重過敏反應中，血壓和體溫這些看似由血管和代謝決定的全身指標，也會受到免疫信號的影響？答案可能都與神經免疫回路有關。

最后，有幾點值得留意。

第一，濕疹反復發作、越撓越痒，並非單純的“忍不住”或意志力不足，其背后有明確的神經免疫循環在起作用。剪短指甲、冷敷、減少抓撓，並配合規范用藥，往往比單靠止痒藥膏更能幫助患者打破這一循環。

第二，壓力管理對過敏性皮膚病和哮喘而言，並非可有可無的心理安慰。復旦團隊的研究已清楚地闡明了“壓力—交感神經—嗜酸性粒細胞”這條通路：壓力確實會通過具體的生理路徑影響炎症，因此值得納入疾病管理。

第三，過敏性休克中最危險的血壓驟降，除血管擴張與滲漏這些已知機制外，很可能還有神經環路的主動參與。這並不改變現有的急救原則：一旦出現血壓下降、呼吸困難、意識異常等嚴重表現，應立即按急救規范使用腎上腺素，並盡快就醫。但從研究角度看，神經環路為未來開發輔助治療提供了新的方向。

第四，未來的抗過敏治療，可能會越來越多地以神經通路本身作為靶點，而不只是抑制免疫細胞。抗組胺藥曾經改變了許多過敏症狀的處理方式，而下一階段的進展，可能來自對神經免疫環路的重新認識。

從過敏性休克中驟然下降的血壓與體溫，到濕疹中難以停止的瘙痒，再到大腦參與哮喘發作，以及壓力如何一路轉化為皮膚炎症，越來越多的証據都指向同一個事實：神經系統與免疫系統之間始終存在對話。過去我們聽不到這場對話，如今科學家正在將其逐句辨明。這也將逐步改變我們理解和治療過敏性疾病的方式。

作者：包純淨 宣武醫院神經疾病高創中心助理研究員

審核：陳歐陽 宣武醫院神經疾病高創中心副研究員