在我們身體的微觀世界裡，蛋白質嚴格跟著身體需求精准調控：該“組隊”時，相關蛋白質就快速集結完成任務，比如免疫細胞要啟動防御功能，就需要多種蛋白質聚合成信號小組來觸發﹔該“解散”時，小組及時拆分待命，避免一直工作引發紊亂。隻有這種聚散平衡、時機精准的狀態，身體才能正常運轉﹔一旦這個平衡被打破，不管是蛋白質異常聚集“賴著不散”，還是該組隊時卻聚不起來，都可能引發疾病。比如：

阿爾茨海默病——與Aβ蛋白、tau蛋白異常聚集有關

癌症——常涉及信號蛋白異常寡聚化導致通路持續激活

帕金森病——與α-突觸核蛋白聚集有關

……這些讓人頭疼的疑難疾病，都和蛋白質“聚散失衡”脫不了干系：該分散時扎堆兒，該組隊時卻“各自為政”。

怎麼能讓身體裡的蛋白質代謝服從正常生理指令呢？近日，西湖大學曹龍興×解明岐聯合團隊研發出一套系統，為這些疾病的治療打開了希望之窗：通過口服藥物指揮蛋白質“按需聚散”，精准控制多個蛋白質的“組隊模式”……這就如同可調控多設備協同工作的智能遙控器。這個神奇“遙控器”是怎麼工作的？

蛋白質“遙控器”：一體化調控系統

所謂的蛋白質遙控器，其實是一套人工設計的“一體化調控系統”，主要有兩大核心模塊，各司其職又默契配合：

核心模塊一：信號發射器

金剛烷胺就是給蛋白質發號施令的 “信使”，也是這套人工系統裡唯一的信號分子。我們可以把它理解成遙控器發出的指令信號，或者按下遙控器后產生的觸發代碼：沒有它，蛋白質就安安靜靜待著﹔有了它，才能啟動后續所有調控動作。

金剛烷胺是已經在臨床上用了幾十年的“老藥”，1966年獲批用於治療流感，1973年被發現可緩解帕金森病的運動症狀，多年的臨床應用就像給它做了“長期體檢”，証明了它不會給人體帶來嚴重的副作用。西湖大學團隊研發的計算輔助設計蛋白質，讓“老藥”煥發了新活力——從治療特定疾病的藥物，金剛烷胺成為能精准調控蛋白質的“萬能信號發射器”。

科研團隊也用實驗証實了這種口服給藥的有效性：在給小鼠喂服了金剛烷胺后，小鼠體內的藥物順利到達肝臟，成功激活了肝臟裡目標蛋白質的功能，引發了預期的生理反應。這無異於是給我們吃了一顆“定心丸”，說明口服這種簡單的方式，能讓金剛烷胺發揮“信號發射器”的作用。經過論証，金剛烷胺已經成為 “可口服、可逆、劑量可調” 的蛋白聚集信號源。

核心模塊二：核心執行器

金剛烷胺負責發指令，蛋白質又是怎麼接住這個指令、執行 “組隊” 或 “解散” 的動作呢？這就要說到dAIT17和它的優化升級版dAIT17s了。

dAIT17和它的優化升級版dAIT17s並不是人體裡天生就有的蛋白質，而是西湖大學科研團隊通過計算輔助蛋白質設計+重組DNA技術合成的 “定制款”蛋白質，它們相當於核心執行器。

更形象地說， dAIT17就像是 “萬能底座”，科學家可以將具有治療功能的“天然蛋白質”安裝在它上面。這樣，dAIT17負責接收信號“組隊”，而它身上的“乘客”（功能蛋白）則負責干活兒。每個 dAIT17 和 dAIT17s身上都裝有獨一無二的信號接收位點（結合口袋），那是它們專屬的 “接收天線”。

“接收天線” 的形狀、結構，都是科學家根據金剛烷胺的分子特點精准設計的，就像給金剛烷胺配上 “專屬接收器”：隻有金剛烷胺能精准 “對接” 上，身體裡的其他蛋白質、其他藥物分子，都無法觸發這個 “天線” 的反應。

沒有金剛烷胺的時候，“接收天線” 處於 “待機” 狀態，蛋白質就像沒收到指令的機器人，安靜地分散在細胞裡，不會有任何多余動作﹔金剛烷胺一出現，它就會像精准匹配的信號一樣，和 “接收天線” 牢牢 “對接”，瞬間通過變構調控喚醒整個蛋白質的 “工作模式”。這就從根源上避免了 “誤觸發”，保証了調控的精准性。

這個 “接收天線” 不只是用來 “收信號” 的，它還直接連著蛋白質的 “動作開關”。當金剛烷胺和接收位點成功 “對接” 的瞬間，神奇的變化就發生了——

1、構象變身

蛋白質的三維形狀（也就是 “構象”）會發生預設好的精准改變，好比一個原本收起手臂的機器人，信號一到就立刻伸出了 “牽手” 的胳膊﹔

2、露出 “牽手位點”

構象變化后，蛋白質表面會露出平時藏得好好的 “牽手位點”（寡聚化界面）﹔

3、組隊執行任務

一個個帶著天然功能蛋白的 dAIT17/dAIT17s，通過 “牽手位點” 快速 “手拉手” 聚集起來，形成功能所需的三聚體結構（三個一組），原本被抑制的功能蛋白也就跟著被激活，開始執行任務。

當金剛烷胺被身體慢慢代謝清除后，“接收天線” 失去了信號，蛋白質就會恢復原來的樣子，“牽手位點” 重新藏起來，“組隊” 狀態解散，功能也就跟著關閉。整個過程就像按了遙控器的 “關機鍵”，簡單又可控，能最大程度避免不必要的副作用，讓整個調控過程又安全又精准。

dAIT17s 是 dAIT17 的優化版本，通過結構微調提升了對金剛烷胺的親和力，相當於把普通的 “接收天線” 升級成了高靈敏度智能天線，隻需要一點點濃度的金剛烷胺，就能快速觸發 “天線” 反應和蛋白質組隊。這意味著未來如果用到臨床上，患者可能隻需要服用很少劑量的藥片，就能達到理想的治療效果﹔在完全沒有金剛烷胺的情況下，dAIT17s 會穩穩保持 “待機” 的分散狀態，不會出現 “偷偷組隊” 的情況。

“六邊形”遙控器

這套蛋白質多聚化系統的應用場景還在不斷拓展，未來有望在多個領域發揮重要作用——

癌症治療領域：“遙控器”或許能成為精准靶向的“武器”。比如，我們可以設計這樣的系統：讓腫瘤特異性蛋白與治療性蛋白通過異源多聚體系統“組隊”，隻有在腫瘤細胞內，兩者才會在小分子藥物的誘導下聚合並激活治療功能，從而精准殺傷腫瘤細胞，避免對正常細胞造成損傷。這種“靶向激活”的模式，能大幅提升癌症治療的療效，減少副作用。

合成生物學領域：它將成為“編程生命”的核心工具。合成生物學的目標是構建人工生物系統，用於生產藥物、生物燃料等。而這套系統能讓科學家精准調控人工生物系統中蛋白質的聚散，從而控制代謝路徑的開啟與關閉。比如，在微生物發酵生產藥物的過程中，通過在培養基中添加小分子藥物，就能按需激活微生物體內的藥物合成路徑，既提升生產效率，又便於控制生產過程。

基礎科研領域：它為研究復雜生命過程提供了“精准探針”。過去，科學家研究蛋白質功能時，往往只能通過敲除、過表達等方式，這種方式無法實現動態調控。而借助這套系統，科學家可以在活細胞、活體動物內，實時、可逆地調控目標蛋白質的聚散和定位，從而更清晰地觀察蛋白質功能與生命過程的關聯，為解開更多生命奧秘提供助力。

作者：小青 

審核：馬潤林 中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員

策劃：閻冬

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